Um genótipo

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 9369 (2023) Citar este artigo

Detalhes das métricas

As deleções autossômicas recessivas de todo o gene da nefrocistina-1 (NPHP1) resultam em estrutura e função anormais dos cílios primários. Essas deleções podem resultar em uma doença renal tubulointersticial conhecida como nefronoftise e doenças retinianas (síndrome de Senior-Løken) e neurológicas (síndrome de Joubert). A nefronoftise é uma causa comum de doença renal em estágio terminal (ESKD) em crianças e até 1% da ESKD em adultos. Variantes de nucleotídeo único (SNVs) e pequenas inserções e deleções (Indels) foram menos bem caracterizadas. Usamos um sistema de pontuação de patogenicidade gênica (GenePy) e uma abordagem genótipo-a-fenótipo em indivíduos recrutados para o Projeto Genomas 100.000 da UK Genomics England (GEL) (100kGP) (n = 78.050). Essa abordagem identificou todos os participantes com doenças relacionadas ao NPHP1 relatadas pelo NHS Genomics Medical Centers e outros oito participantes. Pontuações extremas do gene NPHP1, muitas vezes sustentadas por herança recessiva clara, foram observadas em pacientes de diversas categorias de recrutamento, incluindo câncer, sugerindo a possibilidade de uma doença mais disseminada do que se pensava anteriormente. No total, dez participantes tiveram deleções de CNV homozigóticas com oito homozigóticas ou heterozigóticas compostas com SNVs. Nossos dados também revelam fortes evidências in silico de que aproximadamente 44% das doenças relacionadas a NPHP1 podem ser devidas a SNVs com evidência de modelagem estrutural AlphaFold para um impacto significativo na estrutura da proteína. Este estudo sugere subnotificação histórica de SNVS em doenças relacionadas a NPHP1 em comparação com CNVs.

A nefrocistina-1 (NPHP1) foi localizada pela primeira vez no cromossomo 2q13 antes que uma considerável deleção homozigótica fosse encontrada nesta mesma região1. Saunier et ai. e Hildebrandt et al. identificou NPHP1 dentro do intervalo mínimo de deleção junto com outro gene, MALL2,3. Ambos observaram variantes de nucleotídeo único (SNVs) adicionais em NPHP1, mas não em MALL em pacientes com deleção heterozigótica. Saunier et ai. demonstraram posteriormente que o gene NPHP1 era flanqueado por duas repetições invertidas de baixa cópia (LCRs) de 358 quilobases (kb) e que ambas incluíam uma LCR menor de 45 kb, contendo os pontos de interrupção de deleção do paciente4.

O cromossomo humano dois surgiu da fusão de dois cromossomos ancestrais de grandes símios, e o ponto de fusão telômero-telômero está localizado em 2q13. Os telômeros possuem várias sequências repetidas, o que pode explicar a presença desses LCRs5. Os LCRs são encontrados em 5 a 15% do genoma humano e fornecem um ponto em que o cruzamento mediado por recombinação homóloga não alélica (NAHR) pode ocorrer5,6. Esse cruzamento desigual resulta em variação estrutural, incluindo variantes de número de cópias (CNVs), como duplicações, deleções ou inversões5.

O NPHP1 está localizado nos cílios de conexão nas células fotorreceptoras e na base do cílio renal primário (conhecida como zona de transição) das células epiteliais renais dos ductos coletores7,8. Os cílios primários são organelas sensoriais quase onipresentes que se projetam da superfície celular9. As doenças associadas ao NPHP1 são, portanto, conhecidas como ciliopatias10.

A deleção homozigótica de NPHP1 é a causa mais comum de nefronoftise (20–25% dos casos)11,12,13. A nefronoftise, que significa 'néfron desaparecido' em grego, é uma doença renal tubulointersticial classicamente dividida em três categorias, com base na idade de apresentação: infantil, juvenil e, menos comumente, adolescente14. O exame ultrassonográfico revela rins de tamanho pequeno a normal, com aumento da ecogenicidade devido à fibrose e perda da diferenciação corticomedular. Pequenos cistos corticomedulares podem se desenvolver mais tarde no curso da doença devido à perda de tecido normal14. A forma infantil difere mais significativamente das outras formas com início intrauterino, oligoidrâmnio e ESKD nos primeiros dois anos de vida, mas com rins aumentados, em vez de normais ou encolhidos, e desenvolvimento de cisto mais disseminado15. A nefronoftise juvenil e adolescente pode estar associada a poliúria e polidipsia precedendo o desenvolvimento de doença renal crônica, bem como retardo de crescimento14.